引言
2011年,第一款针对ALK阳性非小细胞肺癌的靶向治疗药物问世,让许多晚期ALK基因融合阳性患者喜极而泣,看到了生命新曙光。
但是,患者们仍存在着未被满足的需求,比如:
许多患者正值壮年,想活得更长、更好,期待实现超过五年、甚至是十年的长生存;
虽然ALK抑制剂效果不错,但大部分患者都难逃“靶向药耐药”风险;
部分药物对中枢神经系统的穿透能力较弱,依旧无法改善ALK阳性脑转移患者的生存现状……
为了更好地满足ALK基因融合阳性患者的需求,科学家们仍潜心于ALK抑制剂的研发。如今,随着我国药物研发的不断发展,又有一款二代ALK靶向药——依奉阿克)(研发代号TQ-B3139)马上就要和大家见面啦!
一、精细研发,为疗效与安全筑起坚实防线
在《肺癌ALK新药突破耐药瓶颈,研发成果令人振奋》中,大家已经了解到ALK融合基因是如何引起癌症发生的:ALK融合蛋白与三磷酸腺苷(ATP)结合,给癌细胞开通了“绿色通道”,激活了信号通路的传导。
而ALK抑制剂的出现,如同“超级英雄”,阻止了ALK融合蛋白与ATP的结合,关闭了“绿色通道”,让癌细胞无法“肆意妄为”[1,2]。二代ALK抑制剂——依奉阿克的作用机制也是如此!依奉阿克作为小分子ALK/c-Met抑制剂,选择性地抑制ALK、c-Met阳性细胞的生长,成功抑制了癌细胞增殖!
得益于依奉阿克的作用机制和药代动力学特征,使得药物的疗效和安全性通过了多轮临床研究的考验,ALK基因融合阳性患者的长期用药也有了保障。
2015年5月,依奉阿克圆满地完成了临床前的安全评估。2017年,依奉阿克的I期临床研究正式启动。首次人体研究结果显示,依奉阿克在ALK阳性等晚期非小细胞肺癌患者中表现出良好的抗肿瘤活性,且安全性和耐受性良好,为后续临床研究的结果,打下了扎实的“地基”[3]。随即,在2019年,依奉阿克的II、III期临床研究也同步进行。
终于,经过10多年的精细研发,在2023年8月,依奉阿克的重磅III期研究结果登上了国际著名杂志《Signal Transduction and Targeted Therapy》(影响因子高达39.3)[4]!
图片来源:参考文献[4]
二、晚期患者长生存之路又新增一个“利器”
1、依奉阿克助力ALK阳性患者追求高质量的生存品质
患友求助帖
图片来源:某患者平台
解答
对于晚期肺癌患者,尤其是正值壮年的年轻患者,他们是社会和家庭的中流砥柱,渴望获得高质量的生存期。
经研究者评估的中位无进展生存期结果显示,相较于一代ALK抑制剂,二代ALK抑制剂依奉阿克用于一线治疗,将ALK阳性晚期肺癌患者的中位无进展生存期(mPFS)显著延长了16.75个月(28.71个月 vs. 11.96个月,HR=0.42,P<0.0001);
此外,经独立评审委员会(IRC)评估的中位无进展生存期结果显示,相较于一代ALK抑制剂,二代ALK抑制剂依奉阿克用于一线治疗,将ALK阳性晚期肺癌患者的中位无进展生存期(mPFS)延长了13.27个月(24.87个月 vs. 11.60个月,HR=0.47,P<0.0001),具有显著性差异,有效遏制了肿瘤的生长和扩散。
这也意味着ALK阳性患者通过依奉阿克一线治疗后,能实现近2.5年的无疾病进展生存,助力他们更好地回归社会并正常工作和生活。
更值得一提的是,经IRC评估的客观缓解率(ORR)结果显示,依奉阿克一线治疗后患者客观缓解率达到了81.68%,而对照组为70.68%(P=0.056)。
2、依奉阿克有效延缓脑转移患者的疾病进展
患友求助帖
图片来源:某患者平台
解答
脑转移是肺癌最常见的远处转移部位,ALK阳性患者也很容易出现脑转移[5,6]。由于血脑屏障的存在,如同一层“保护网”,使得脑子里的癌细胞受到药物的伤害减少,也使得脑转移的治疗变得十分困难[7]。
幸运的是,依奉阿克具有较强的血脑屏障透过性,能够直捣癌细胞的“老巢”[4]。
针对基线存在脑转移的患者,依奉阿克也为这些患者带来了获益[4]。亚组研究结果显示,相较于一代ALK抑制剂,二代ALK抑制剂依奉阿克用于一线治疗,将脑转移病灶患者的颅内缓解率显著提高了55.14%*(78.95% vs. 23.81%),将颅内缓解持续时间延长了18.43个月(25.82个月 vs. 7.39个月),均具有显著性差异。
*为独立评审委员会(IRC)评估的颅内缓解率
总而言之,依奉阿克能够延缓脑转移患者疾病进展或降低新发脑转移的风险。
3、依奉阿克为ALK+TP53共突变人群带来更大获益
患友求助帖
图片来源:某患者平台
解答
我们常常发现,尽管同一种基因突变的患者都接受了相同的药物治疗,但疗效却大相径庭。这是因为,某些不良因素仍在暗中作祟,影响治疗效果。在ALK阳性患者中,其中一个“隐形杀手”便是TP53基因,且约40%的ALK患者存在ALK+TP53共突变[8]。
研究发现,伴随TP53阳性的ALK患者,生存质量和预后大大下降[9]。而依奉阿克关键III期研究结果显示,依奉阿克对比一代ALK抑制剂,一线治疗的获益不受TP53突变的影响。更值得一提的是,相较于TP53野生型,依奉阿克对比一代ALK抑制剂一线治疗TP53共突变人群的获益更大[4]!
三、二代抑制剂助力患者突破耐药困局,留出更多“治疗后路”
对于使用靶向药的患者而言,大多数患者都难逃耐药魔爪。ALK阳性患者也是如此。
而患者们在用药过程中都会提出许多问题,如:
“靶向药的用药顺序都是,先使用一代药耐药后再用二代,二代耐药后再用三代吗?”、“二代药耐药后,只能换三代药吗?”……
图片来源:某患者平台
实际上,并非如此!
临床上一线治疗的选择,对于晚期肺癌患者而言,十分关键,需要了解每一个药物的特性和优缺点,结合自身的情况,才能做出最有利于自己的选择!
《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2023版)》、《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)-肺癌(2022年版)》等多项指南也推荐,二代ALK抑制剂用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗[10,11]。
新二代ALK抑制剂——依奉阿克的基因检测结果显示,经依奉阿克治疗后进展,患者G1202R突变的发生率低,且多数患者耐药突变为L1196M和G1269A等。对于使用依奉阿克耐药后的患者,也无需急着换三代药,仍可能从其他二代ALK抑制剂中获益[4]。
四、总结
依奉阿克,作为新二代ALK抑制剂,以其卓越的疗效,有效遏制肿瘤的猖獗生长与扩散。随着依奉阿克上市的脚步渐近,为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者提供了更新的治疗策略,我们也期待更多的临床研究结果和实践,让更多肺癌患者获益。
参考文献
1、Ando K, Manabe R, Kishino Y, et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021;13(15):3704.
2、Hallberg B, Palmer RH. The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol. 2016;27 Suppl 3:iii4-iii15.
3、Ma Y, Zhao H, Xue J, et al. First-in-human phase I study of TQ-B3139 (CT-711) in advanced non-small cell lung cancer patients with ALK and ROS1 rearrangements. Eur J Cancer. 2022;173:238-249.
4、Yang Y, Min J, Yang N, et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):301.
5、中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版). 中华肿瘤杂志,2021,43(3):269-281.
6、Johung KL, Yeh N, Desai NB, et al. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis. J Clin Oncol. 2016;34:123-129.
7、Eichler AF, Chung E, Kodack DP, et al.The biology of brain metastases—translation to new therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2011; 8(6): 344–356.
8、Zhang SS, Nagasaka M, Zhu VW, Ou SI. Going beneath the tip of the iceberg. Identifying and understanding EML4-ALK variants and TP53 mutations to optimize treatment of ALK fusion positive (ALK+) NSCLC. Lung Cancer. 2021;158:126-136.
9、Christopoulos P, Dietz S, Kirchner M, et al. Detection of TP53 Mutations in Tissue or Liquid Rebiopsies at Progression Identifies ALK+ Lung Cancer Patients with Poor Survival. Cancers (Basel). 2019;11(1):124.
10、中国肿瘤整合诊治指南(CACA):肺癌. 2022.
11、中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南(2023版)[J].中华医学杂志,2023,103(27):2037-2074.